Merck’in Molnupiravir’i ve Pfizer’in Paxlovid‘i FDA’nın Acil Kullanım İzni verdiği iki etkili antiviral ilaç. Her iki ilaç da hastaneye yatışları ve COVID kaynaklı ölümleri azaltsa da, her birinin artıları ve eksileri vardır. İkisini karşılaştıralım…
Her iki ilaç da viral replikasyonu engellese de, bunu çok farklı şekillerde yaparlar. Molnupiravir, yeni viral RNA’nın oluşumuna müdahale eder. RNA virüsün genomu olduğundan, o olmadan virüs yani SARS-CoV-2 çoğalamaz. Bu şekilde, daha önce değindiğmiz remdesivir‘e veya diğer nükleozid inhibitörlerne benzer. Ancak, arada yine büyük bir fark vardır. Örneğin, herpes ilacı asiklovir. Yeni herpes DNA’sı oluşturmak için gereken DNA nükleobazlarını bir araya getiren enzim olan viral DNA polimerazı kandırarak, normalde belirli bir konuma gidecek olan nükleobaz olan deoksiguanozin yerine asiklovir’i dahil ederek çalışır. Asiklovir dahil edildiğinde, polimerizasyon işlemi zincir sonlandırma adı verilen bir işlemle durur.
Biraz asiklovir gibi davransa da molnupiravir bir ön ilaçtır (prodrug) ve önemli fark vardır: ilacın aktif bileşeni olan N-Hidroksisitidin (NHC), asiklovirin herpes viral DNA’sına “gizlice girmesine” benzer şekilde RNA polimeraz enzimini NHC’yi üridin (U) veya sitidin (C) yerine dahil etmesi için kandırır:
Ancak iş orada da bitmiyor. NHC zincire bir kez dahil olduğunda, sinsi bir şey yapar: daha fazla nükleobaz (yani A, G, C ve U) bir süre daha uzayan RNA zincirine enzim tarafından eklenmeye devam eder. Ancak bu iş rastgele bir şekilde olur ve yeterli “yanlış” nükleobazlar dahil edildiğinde, yeni RNA molekülleri o kadar mutasyona uğrar ki, virüs geride bir grup işlevsel olmayan mutant virüs bırakarak “hata felaketi” (error catastrophe) denen şeye maruz kalır. Bu durum, ilacın güvenlirliği ile ilgili bir endişe uyandırmaktadır: NHC acaba aynı zamanda insan DNA’sına da dahil olup, genotoksik veya hatta kanserojen etki yaratabilir mi?
Merck’e göre, “Molnupiravir in vitro mutajeniktir.” Üç standart in vitro mutajenite testinden Ames Testi and hamster yumurtalık testinde pozitif, insan micronukleus testinde negatif bulunmuştur.
Buna karşılık, nirmatrelvir hem HIV/AIDS hem de hepatit C’ye karşı önemli ilerlemelerden sorumlu olan bir yöntem olan proteaz (proteinleri paraçalayan enzim) adı verilen kritik bir viral enzimi inhibe ederek COVID replikasyonunu engeller. Proteaz inhibitörleri için molnupiravir benzeri güvenlik endişeleri bulunmamaktadır. Çünkü, etkisini onun gibi doğrudan genetik materyal (DNA veya RNA) üzerinde göstermemekte, virüsün olgunlaşması için gerekli olan bir enzimi (proteazı) inhibe ederek gösterir.
Bazı az sayıda çalışma Molnupiravir’in hastaneye yatışı %50, rapor etse de, son veriler bu değeri %30 gibi düşük bir yüzdede göstermiştir. Diğere yandan, PAXLOVID™ (nirmatrelvir [PF-07321332] tabletleri ve ritonavir tabletleri), plaseboya kıyasla hastaneye yatış veya ölüm riskini nerede ise %90 azalttığı rapor edildi.
Paxlovid, basında abartılı bir şekilde sunulmasına rağmen farklı bir uyarıyla geliyor. Bu antiviral iki bileşenden oluşuyor: ritonavir ve nirmatrelvir. Ritonavir, kullandığımız diğer ilaçları kandan metabolize eden ve temizleyen CYP3A adlı bir karaciğer enziminin güçlü bir inhibitörüdür. Ritonavir’in işi, ikinci ilaç olan nirmatrelvir’i kanda daha uzun süre tutmaktır. Sadece bunu yapar, ancak düzinelerce başka ilaç için de aynısını yapar. Dolayısıyla ritonavir kullanımı, insanların almış olabileceği diğer ilaçların kan düzeylerinin, muhtemelen tehlikeli düzeylere yükselmesine neden olabilir. Statinler (bir çeşit yağ ve kollesterol düşürücü ilaş sınıfı) gibi bazı ilaçlar muhtemelen tedavi sırasında kesilebilir, ancak kan sulandırıcılar, antiaritmikler ve tansiyon ilaçları gibi diğer ilaçlarla bu riskli olabilir. Dolayısı ile Paxlovid tedavisi boyunca diğer ilaçladın doz değişiklikleri veya kesilmeleri gerekebilir.
Hikmet Geçkil 